【首个新冠药物疗效报告】未发现洛匹那韦/利托那韦或阿比多尔具有改善症状或缩短呼吸道标本病毒核酸转阴时间的作用

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关键词：新型冠状病毒；洛匹那韦/利托那韦；阿比多尔；治疗

中华传染病杂志刚刚发表了上海市公共卫生临床中心感染与免疫科卢洪洲教授团队的回顾性研究，题目是“洛匹那韦利托那韦和阿比多尔用于治疗新型冠状病毒肺炎的有效性研究”。

结果显示：未发现洛匹那韦/利托那韦和阿比多尔具有改善症状或缩短呼吸道标本病毒核酸转阴时间的作用，其有效性仍有待进一步临床研究确认。

这说明目前剂型的洛匹那韦/利托那韦或阿比多尔对治疗新型冠状病毒肺炎（COVID-19）无效。

研究方法

回顾性分析2020年1月20日至2月6日上海市公共卫生临床中心收治的确诊为新型冠状病毒肺炎134例患者的临床资料。

治疗方法

134例患者均接受重组人干扰素α2b喷雾治疗以及对症支持治疗，其中

52例患者口服抗病毒药物洛匹那韦/利托那韦2片，1次/12 h，疗程为5 d；

34例患者口服抗病毒药物阿比多尔200 mg（3次/d），疗程为5 d；

48例患者不服用任何抗病毒药物作为对照组。因任何原因未能连续服用2 d抗病毒药物的患者，视为未服用抗病毒药物而纳入对照组。

结局指标

比较3组患者治疗中位时间为7 d时的治疗效果，组间比较采用Kruskal-Wallis检验或卡方检验。

呼吸道标本新型冠状病毒核酸检测以最后一次检测结果和时间为准。如连续2次检测新型冠状病毒核酸阴性，则核酸转阴时间采用第1次检测的时间。

主要结果

1，三组人口学资料、临床表现、实验室检查和胸部CT检查等基线资料比较，差异均无统计学意义。

见表1。

（表1，洛匹那韦利托那韦组、阿比多尔组和对照组患者基线资料比较）

134例患者中，男69例（51.5%），女65例，年龄为35～62岁，平均年龄为48岁。

阿比多尔组和洛匹那韦/利托那韦组患者体温恢复正常的中位时间均为6 d，对照组为4 d，差异无统计学意义(χ²=2.37,P=0.31)。

2，阿比多尔组、洛匹那韦利托那韦组和对照组患者呼吸道标本病毒核酸转阴时间，差异无统计学意义。

如图1所示

（图1）

3组患者呼吸道标本病毒核酸转阴中位时间均为治疗后7 d。

洛匹那韦利托那韦组病毒核酸转阴为71.8%（28/39），阿比多尔组为82.6%（19/23），对照组为77.1%（27/35），差异无统计学意义（χ²=0.46, P=0.79）。

洛匹那韦利托那韦组22例（42.3%）、阿比多尔组12例（35.3%）和对照组25例（52.1%）患者治疗后第7天影像学仍为进展表现（χ²=2.38, P=0.30）。

3，不良反应

洛匹那韦利托那韦组9例（17.3%）、阿比多尔组3例（8.8%）、对照组4例（8.3%）患者出现不良反应，3组间差异无统计学意义（χ2=2.33, P=0.33）。

副作用腹泻、呕吐、血脂高等。

结论

未发现洛匹那韦/利托那韦和阿比多尔具有改善症状或缩短呼吸道标本病毒核酸转阴时间的作用，其有效性仍有待进一步临床研究确认。

尽管本研究存在样本量小、观察时间短、未对病毒核酸进行定量、且为回顾性研究等不足。但该结果仍不失为一篇客观严谨的研究报告，故该结果对于洛匹那韦/利托那韦或阿比多尔治疗新冠肺炎的预期是一个重大打击。

洛匹那韦/利托那韦何去何从？

1，洛匹那韦/利托那韦和阿比多尔的地位

目前洛匹那韦/利托那韦和阿比多尔均在《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》中。

同时根据clinicaltrials注册信息，目前还有7项涉及洛匹那韦/利托那韦或者阿比多尔治疗的临床试验。

2，洛匹那韦/利托那韦治疗新冠病毒的理论基础

洛匹那韦/利托那韦是一种合剂，2000年被美国FDA批准上市用于艾滋病的抗病毒治疗。

其中洛匹那韦是一种HIV蛋白酶抑制剂，可以阻断Gag-Pol聚蛋白的分裂，导致产生未成熟的、无感染力的病毒颗粒；利托那韦是一种针对HIV-1和HIV-2天冬氨酰蛋白酶的活性拟肽类抑制剂，通过抑制HIV蛋白酶使该酶无法处理Gag-Pol多聚蛋白的前体，导致生成非成熟形态的HIV颗粒，从而无法启动新的感染周期。利托那韦还可抑制CYP3A介导的洛匹那韦代谢，从而产生更高的洛匹那韦浓度。

仅从理论上来讲，洛匹那韦/利托那韦治疗新型冠状病毒可能有一定道理。

HIV虽然是逆转录病毒，但也是双正链RNA病毒；而冠状病毒是典型的正链RNA病毒，是目前为止所知RNA基因组最大的RNA病毒。其复制酶replicase多蛋白pro-protein需要被病毒蛋白酶3CLpro和PLP切割，才能行使功能。2004年BBRC也有研究报道显示，HIV蛋白酶抑制剂nelfinavir可以抑制SARS-CoV。

3，成功的个案报道

23日，之前被确诊感染新型冠状病毒的北京大学第一医院呼吸和危重症医学科主任王广发接受媒体采访时表示，艾滋病治疗药物洛匹那韦/利托那韦片（克力芝）对他很有效，服用后只用了一天体温就好转。

4，何去何从

严格的随机对照研究是确定药物疗效最有效的方法。

正如本文作者所言，本研究未发现洛匹那韦/利托那韦和阿比多尔具有改善症状或缩短呼吸道标本病毒核酸转阴时间的作用，其有效性仍有待进一步临床试验确认。

在目前尚无有效的特异性治疗药物的情况下，继续观察和筛选也是无奈之举。

基于目前证据，期待和关注的目光更多投向了Remdesivir (中文译名：瑞德西韦，又被直译为“人民的希望”)。

参考文献：

陈军, 凌云, 席秀红, 等.  洛匹那韦利托那韦和阿比多尔用于治疗新型冠状病毒肺炎的有效性研究. 中华传染病杂志, 2020, 38( 00 ): E008-E008. DOI: 10.3760/cma.j.cn311365-20200210-00050

Yamamoto N1, Yang R, Yoshinaka Y, et al. HIV protease inhibitor nelfinavir inhibits replication of SARS-associated coronavirus. Biochem Biophys Res Commun. 2004; 318(3):719-25.

全文地址：

http://rs.yiigle.com/yufabiao/1182592.htm?from=timeline&isappinstalled=0

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006291X04008150?via%3Dihub

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